2025年，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心頡孝賢課題組與牛津大學(xué)Daniel C. Authony教授最新合作研究成果“Period3 modulates the NAD+-SIRT3 axis to alleviate depression-like behaviour by enhancing NAMPT activity in mice”在Journal of Advanced Research（IF=13，2024）雜志在線發(fā)表。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，線粒體功能障礙的疾病患者出現(xiàn)重度抑郁癥的風(fēng)險增加。進(jìn)一步，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的枕葉皮層樣本中線粒體DNA（mtDNA）表達(dá)顯著降低，表明mtDNA水平與抑郁癥之間有一定的關(guān)聯(lián)。小鼠模型表明，mt DNA聚合酶敲除小鼠神經(jīng)元細(xì)胞的線粒體功能出現(xiàn)障礙，并表現(xiàn)出抑郁樣的癥狀。綜合臨床和小鼠模型提示，線粒體可能對抑郁癥的發(fā)生有一定的調(diào)控作用。但是，線粒體功能在抑郁癥中的作用及其機(jī)制遠(yuǎn)沒有闡述清楚。

本文闡釋了生物節(jié)律基因Period（Per）3調(diào)控小鼠抑郁樣行為的作用及其機(jī)制，揭示了PER3在抑郁癥病理中的核心作用；深入發(fā)現(xiàn)，PER3通過調(diào)控NAD+-SIRT3信號通路調(diào)節(jié)海馬體的線粒體能量代謝，從而改善小鼠的抑郁樣表型。本文為抑郁癥的前期診斷和治療提供了重要的參考，為藥物的開發(fā)提供了全新的靶點(diǎn)。

PER3敲除導(dǎo)致線粒體能量代謝紊亂引發(fā)小鼠抑郁樣行為示意圖

文章的結(jié)論和展望

本研究闡明了 PER3 通過調(diào)節(jié) NAMPT 控制的 NAD +水平改善線粒體的能量代謝，進(jìn)而緩解小鼠抑郁樣行為的新機(jī)制。線粒體是參與抑郁癥發(fā)生復(fù)雜信號通路調(diào)控的重要因素，但是與抑郁癥病因的關(guān)聯(lián)機(jī)制仍然沒有研究清楚。因此，從臨床、小鼠和神經(jīng)元細(xì)胞模型多個維度剖析線粒體的功能在抑郁癥發(fā)生及調(diào)控中的作用機(jī)制顯得十分迫切。

該論文的第一作者兼通訊作者為頡孝賢博士，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心/國家精神疾病醫(yī)學(xué)中心腦健康研究院為第一單位。牛津大學(xué)Daniel C. Anthony教授做出了非常重要的貢獻(xiàn)，同時廣州醫(yī)科大學(xué)李則摯醫(yī)生為本論文提供了經(jīng)費(fèi)資助和思路指導(dǎo)。本項目得到了上海市浦江人才計劃項目、國家自然科學(xué)基金及廣東省自然科學(xué)基金等多方資助。

國家精神疾病醫(yī)學(xué)中心腦健康研究院簡介

國家精神疾病醫(yī)學(xué)中心腦健康研究院（Brain Health Institute at National Center for Mental Disorder，簡稱BHI@NCMD）是上海市精神衛(wèi)生中心獲批國家精神疾病醫(yī)學(xué)中心后，于2022年7月成立的聚焦腦健康研究的科研創(chuàng)新性平臺，在本中心學(xué)科布局戰(zhàn)略引領(lǐng)下，通過跨團(tuán)隊合作和學(xué)科交叉融合，匯聚醫(yī)院臨床研究、基礎(chǔ)研究與工程技術(shù)應(yīng)用轉(zhuǎn)化資源，搭建具有整合與共享性的科研創(chuàng)新平臺，為志向于腦健康科學(xué)研究的院內(nèi)外科研人員，提供融動物基礎(chǔ)研究、人的健康相關(guān)研究、新技術(shù)創(chuàng)新轉(zhuǎn)化推動三位一體的支撐體系，助力國家腦科學(xué)研究與腦健康促進(jìn)事業(yè)的發(fā)展。（來源：上海市精神衛(wèi)生中心）